Восстановить от начала до конца предысторию создания запорожской областной инфекционной больницы так и не удалось. Доказательным основным материалом для этого послужили доступные данные в Запорожском государственном областном архиве и сведения от бывших и нынешних сотрудников больницы. 
История больницы началась с ее предшествинницы «Окружной острозаразной больницы», которая находилась в районе улицы Анголенко. Эта больница имела всего одно отделение и штата сотрудников около 40 человек, которая очень скоро исчерпала свои фукциональные возможности с началом Днепростроя. В 1928 году в селе Вознесеновка для строителей Днепростороя был открыт медицинский пункт, а в скором времени на этом месте построили бараки для будущей инфекционной больницы. Под строительство нового шестиэтажного лечебного корпуса был снесен один из ранее построенных бараков и в его фундаменте был найден специальный знак с датой его заложения в 1928 году. Это был «геодезический репер». В состав многопрофильной новой больницы вошли: административный корпус, санитарный пропускник, поликлиника, несколько отделений для инфекционных больных - как детей, так и взрослых. Больница в советское время получила название «Пятая советская больница».
В 1930 году на территории больницы были построены новые корпуса, а в 1938 году в эксплуатацию был введен четырехэтажный корпус. В нем разместились: ЛОР-отделение, глазное, кожно-венерологическое, неврологическое, родильное и гинекологическое отделения, аптека, рентген-служба, станция переливания крови. В то время, эта больница в Украине считалась лучшей.
Интересный факт: в 30-40-х годах в больнице холодильников не было. Вместо них в отделениях стояли большие оцинкованные ящики со льдом, где хранились медикаменты, детские смеси, продукты питания и многое другое, троебующее особых условий хранения.
В 1941 году, когда началась Великая Отечественная Война, большинство медицинского персонала мобилизовали на фронт, а всех тяжелобольных эвакуировали. В августе 1941 года немцы оккупировали Запорожье. Бараки и корпуса больницы стали использовать в своих целях. Тем самым в четырехэтажном корпусе был создан госпиталь, а за колючей проволокой на территории больницы содержали советских военнопленных. Во время освобождения города, немцами был сожжен двухэтажный корпус, а шестой барак и четырехэтажный корпус – взорваны. 
На протяжении дух лет, с ноября 1943 года - по июль 1945 года, на территории больницы находился «Военный эвакуационный госпиталь №5999». 
После окончания войны, была снова восстановлена «Пятая советская больница» на 160 больничных коек. На протяжении нескольких лет больница восстанавливалась, а клинические отделения расширялись. В июле 1948 года в эксплуатацию были запущены котельная и здание морга. А к концу года в больнице уже функционируют: аптека, прачечная, кухня, рентген-служба, санитарный пропускник, дезинфекционная камера, бактериологическая и клиническая лаборатории и другие необходимые помещения.
В сентябре 1949 года больница могла принимать - до 360 пациентов. Также открылись новые отделения: инфекционное, туберкулезное и психиатрическое. Вместе с ними открывается и физиотерапевтический кабинет. Приказом Орджоникидзевского районного здравотдела «Пятая советская больница» переименовывается в 5-ю городскую больницу. Согласно этому же решению, она объединяется с поликлиникой больничного городка.
В 1951 году было принято решение всех терапевтических больных перевести в больницу рабочего поселка, так как здесь сосредотачивались туберкулезные, психиатрические, инфекционные больные с общетерапевтическими признаками, и в «Пятой городской больнице» - расширить прием и лечение дизентерийных больных.
С мая 1951 года при больнице организовали полуторагодичную школу медсестер Красного Креста, а также открыли дневной стационар для изгнания глистов, создан ВКК при поликлиническом отделении. Для врачей поликлинических участков и стационара больницы ввели режим смешанной работы, а также в приемном отделении больницы были введены дежурства.
В конце 1953 года от больницы отделилась поликлиника. Территорию больницы обнесли сплошным забором с 2-мя проходными воротами и пунктом для охраны. А в 1954 году для больных с капельными инфекциями сделали пристройку к приемному отделению с отдельным входом. В этом же году больницу телефонизировали, один из телефонов был установлен в приемном отделении, а второй – в кабинете главного врача. 
Психиатрическое отделение в апреле 1954 года перевится в городской психиатрический диспансер. В этом же году свое становление и развитие в туберкулезном отделении получила и оперативная хирургия, в которой с 1956 года начали успешно выполнять операции по эктопии и резекции пораженного легкого.
Постановлением областного совета депутатов трудящихся от 1956 года «Пятая советская больница» была переименована во вторую инфекционную больницу Орджоникидзевского района.
Туберкулезное отделение в 1957 году в полном составе было переведено в район Павло-Кичкаса, что в будущем составило - основную часть областного тубдиспансера. А помещение бывшего туберкулезного отделения на территории инфекционной больницы было отремонтировано, и там поместили кафедру инфекционных болезней и 1-е диагностическое отделение. С этого момента больница обрела статус «клинической».
В июле 1994 года началась капитальная реконструкция больницы. Уже через четыре года в эксплуатацию был сдан шестиэтажный лечебный корпус, трансформаторная подстанция 2316, полностью заменена система горячего водоснабжения, водопровод и канализация. С 1996 года по 2004 год были построены необходимые сооружения для обеззараживания и очистки сточных вод инфекционной больницы.
В 1999 году больницу переименовали в Запорожскую городскую клиническую больницу, а с 2001 года – это КУ «Запорожская областная инфекционная клиническая больница».
На сегодняшний день КУ «Областная инфекционная клиническая больница» - в Запорожской области единственное лечебное учреждение, имеющее инфекционный профиль с 3-м уровнем обеспечения медицинской помощи, с единственным на всей территории области отделением «Анестезиологии и интенсивной терапии» для инфекционных тяжелобольных, клинической базой трех кафедр инфекционных заболеваний Запорожских ВУЗов, имеет безсрочно лицензированную «Медицинскую практику и высшую аккредитационную категорию.